RESUMEN
AUTISMO, EPILEPSIA Y GENÉTICA
 
Palacio de Congresos de Valencia
Viernes, 7 de Marzo 16:25h Ponente:  Jose Antonio Muñoz Yunta, Montserrat Palau (Barcelona)

Autor:
José Antonio Muñoz Yunta

Institución / Centro de trabajo:
Unidad Neuropediatría. Servicio Pediatría. Hospital del Mar. Barcelona.

La tasa de epilepsia en el autismo es superior que en otros trastornos del desarrollo y se estima en un rango de frecuencia del 7 al 42 %. Entre el 40 y 47 % de los niños autistas sufren epilepsia clínica. El debut de la epilepsia puede darse a cualquier edad 1-6 .
Durante la ontogénesis del sistema nervioso, si el proceso madurativo es interferido por un fenómeno epileptógeno, las consecuencias pueden ser graves para la consolidación de las funciones cognitivas emergentes. Las descargas epileptiformes pueden darse en ausencia de crisis clínicas, pero comprometiendo de igual manera el proceso madurativo.
Entre el 10 y el 50 % de los niños autistas sufren una regresión de la conducta adquirida después de un periodo de desarrollo normal. La ausencia de crisis clínicas durante la regresión no descarta el origen epileptogénico del proceso regresivo 7,8.
En los trastornos del espectro autista se ha evidenciado la existencia de crisis subclínicas entre las que se destacan crispación palpebral sostenida, sintomatología auditiva (se tapan los oídos), facies de temor o pánico, manifestaciones agresivas y de conducta extraña, automatismos (orofaríngeos, gestuales, deambulatorios, verbales), signos autonómicos (palidez, enrojecimiento, sialorrea, midriasis), deseo constante de orinar o beber e incluso trastornos del sueño. Las crisis subclínicas en ocasiones pueden pasar desapercibidas, sin embargo se ha demostrado que una proporción elevada de niños con autismo presentan actividad epileptiforme subclínica 1,9.
La actividad epileptiforme puede ser de distinta morfología tal como puntas focales, puntas multifocales, complejos punta-onda generalizados o polipuntas generalizadas.

La relación entre los trastornos generalizados del desarrollo y la epilepsia, la actividad epileptiforme y las crisis subclínicas se puede explicar desde un punto de vista neurobiológico, por un lado mediante un desequilibrio entre el sistema excitatorio (glutamato) y el sistema inhibitorio (GABA) en puntos claves del córtex cerebral. El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, su función es mantener el estado inhibitorio que contraresta la excitación neuronal y tiene un papel primordial en diversos procesos del desarrollo (migración, proliferación y diferenciación celular). El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y participa en funciones cognitivas, epilepsia, plasticidad neuronal, desarrollo neuronal y neurodegeneración.
El sistema GABAérgico está implicado en la neuropatología del autismo. Se ha reportado decremento de los enzimas del sistema GABAérgico y disminución de la disponibilidad de GABA en pacientes autistas, también se han descrito anormalidades en la región cromosómica 15q11-13, en la cual se ubican genes de los receptores GABA-A. Por otro lado, el GABA también está relacionado con el desarrollo de las minicolumnas, que en los pacientes autistas son más numerosas, más pequeñas y menos compactas. También regula la proliferación celular en algunas áreas cerebrales y los receptores GABA están implicados en la migración tangencial de las neuronas.
Todo ello provocaría un descenso de los niveles de neurotransmisor inhibitorio GABA que pueden reducir el umbral para el desarrollo de epilepsia, ya que provocan un déficit de la neurotransmisión inhibidora y en consecuencia una hiperexcitabilidad de las neuronas 10-12.

Por otro lado, también desde el punto de vista neurobiológico, los estudios de genética molecular y estudio de genes candidatos (FOXP2, WNT2, subunidades de los receptores GABA, neuroliginas, ARX, SCN1A, SCN2A, MECP2, CDKL5, DLX5) han aportado datos de la relación de autismo y epilepsia.

El estudio de genes candidatos para el autismo tradicionalmente se ha concentrado en el cromosoma 7 y 15, aunque actualmente el estudio se extiende en otros cromosomas. Los genes candidatos para el autismo relacionados con la epilepsia en el cromosoma 7 son el gen FOXP2 que tiene función en el desarrollo de los sistemas neurales que median el habla y el lenguaje y el gen WNT2 implicado en el desarrollo del sistema nervioso central y expresa en el tálamo 13-16.

Los genes candidatos para el autismo relacionados con la epilepsia en el cromosoma 15 son los genes de las subunidades de los receptores de GABA – A (GABRB3, GABRA5 y GABRG3). El receptor GABA-A media los efectos inhibitorios rápidos del GABA.

Otros genes candidatos relacionados con la epilepsia son los genes de las neurologinas (NLGNs) que participan en la sinaptogénesis, en particular NLGN3 y NLGN4 implicadas desequilibrio entre inhibición y excitación en circuitos neurales 17-19.
El gen ARX (Aristaless-related homeobox; Xp22), tiene un papel importante en la diferenciación, la migración y el mantenimiento de subtipos neuronales específicos en el cortex cerebral. Las mutaciones en el gen ARX están asociadas con un amplio espectro de trastornos, tales como retraso mental no -sindrómico ligado a X asociado a epilepsia, formas sindrómicas con anormalidades cerebrales y genitales anormales, así como en autismo 20-23.
Los genes SCN1A y SCN2A son genes susceptibles para las crisis convulsivas. Mutaciones en estos genes producen epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus y epilepsia mioclónica severa de la infancia 24,25.

Existen trastornos del desarrollo específicos con la alteración genética conocida y asociados a epilepsia: el síndrome de Rett, el síndrome de Angelman, la esclerosis tuberosa y el síndrome de Fràgil X.

Síndrome de Rett
MECP2

Mutaciones puntuales en el gen MECP2 (Xq28) producen en el 60% de los casos de síndrome de Rett. La fisiopatogenia del síndrome de Rett desorganiza los circuitos neuronales. Existen anormalidades en la densidad de receptores sinápticos de glutamato y GABA 26.

DLX5
La proteína MeCP2 controla la proteína Dlx5, una proteína de unión al DNA que se expresa en muchas neuronas GABAérgicas y regula la producción de enzimas que sintetizan el GABA, estimulando la síntesis de GABA 27.

CDKL5
El gen CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5 o STK9, serine/threonine kinase 9), está situado en Xp22 y tiene actividad catalítica.
Mutaciones en el gen CDKL5 provocan epilepsia de inicio precoz (antes de los 3 meses de vida) y síndrome de West o espasmos infantiles. Los pacientes con mutaciones CDKL5 presentan características clínicas similares al síndrome de Rett 28.

Síndrome de Angelman
Mutaciones en el gen UBE3A (15q11.2-q13) codifica para la proteína ubiquitina ligasa.
Cuatro mecanismos genéticos desorganizan la función UBE3A: deleción cromosómica (68%), mutación del gen UBE3A (13%), disomia uniparental paterna (3%) y defecto de imprinting (3%).

Esclerosis tuberosa
Causado por una mutación en el gen TSC1 (9q34) o en el gen TSC2 (16p13).

Síndrome de X-frágil
Mutaciones en el gen FMRP1 (Xq27.3) La deficiencia de la proteína FMRP1 provoca un aumento de la excitabilidad neuronal. Aumento de la susceptibilidad a la epilepsia asociada a alteraciones de las espinas dendríticas.

REFERENCIAS:
-Muñoz Yunta JA, Salvadó Salvadó B, Ortiz Alonso T, Amo C, Fernández Lucas A, Maestú F, Palau Baduell M. Clínica de la epilepsia en los trastornos del espectro autista. Rev Neurol 2003;36 (Supl 1):S61-S67
-Canitano R, Luchetti A, Zapella M. Epilepsy, electroencephalographic abnormalities, and regression in children with autism. J Child Neurol 2005; 20(1):27-31.
-Reinhold JA, Molloy CA, Manning-Courtney P. Electroencephalogram abnormalities in children with autism spectrum disorders. J Neurosci Nurs 2005; 37(3):136-8.
-Gabis L, Pomeroy J, Andriola MR. Autism and epilepsy: cause, consequence, comorbidity, or coincidence?. Epilepsy Behav 2005; 7(4):652-656.
Hughes JR & Melyn M. EEG and seizures in autistic children and adolescents: further findings with therapeutic implications. Clin EEG Neurosci 2005; 36 (1): 15-20.
-Carod FJ, Prats JM, Garaizar C, Zuazo E. Clinical-radiological evaluation of infantile autism and epileptic syndromes associated with autism. Rev Neurol 1995; 23 (124):1203-7.
-Tuchman RF, Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997; 99:560-6.
-Muñoz Yunta JA, Palau Baduell M, Salvadó Salvadó B, Valls Santasusana A. Autismo y epilepsia. Acta Neurol Colomb 2006;22(2):112-117.
-Muñoz Yunta JA, Ortiz T, Palau-Baduell M, Martín Muñoz L, Salvadó Salvadó B, Valls Santasusana A, Perich-Alsina J, Cristóbal I, Fernández A, Maestú F, Düsteler C. Magnetoencephalographic pattern of epileptiform activity in children with early-onset autism spectrum disorders. Clin Neurophysiol 2007 Dec26 (in press).
-Polleux F, Lauder JM. Toward a developmental neurobiology of autism. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004; 10(4):303-17.
-Schmitz C, Kooten IAJ, Hof PR, Van Engeland H, Patterson PH, Steinbusch HWM. Autism: neuropathology, alterations of the GABAergic system, and animals models. In Dhossche DM, ed. GABA in autism and related disorders. San Diego:Elsevier Academic Press; 2005.p.1-26.
-Thomas P, Arzimanoglou A. Conceptos elementales sobre la fisiopatología de las epilepsias. In Thomas P, Arzimanoglou A, eds. Epilepsias. Barcelona: Mayo;2005.p.7-18.
-Wassink TH, Piven J, Vieland VJ, Huang J, Swiderski RE, Pietila J, et al. Evidence supporting WNT2 as an autism susceptibility gene. Am J Med Genet 2001; 105(5):406-13.
-Pérez-Jurado. Genética y lenguaje. Rev Neurol 2005;41(Supl1):S47-S50.
-MacDermot KD, Bonora E, Sykes N, Coupe AM, Lai CS, Vernes SC, et al. Identification of FOXP2 truncation as a novel cause of developmental speech and language deficits. Am J Hum Genet 2005; 76:1074-1080.
-Muñoz Yunta JA, Palau Baduell M, Salvadó Salvadó B, Rosendo N, Valls Santasusana A, Perich Alsina X, Garcia Morales I, Fernandez A, Maestú F, Ortiz T. Trastornos específicos del lenguaje: diagnóstico, tipificación y estudios con magnetoencefalografía. Rev Neurol 2005; 40(Supl 1):S115-S119.
-Talebizadeh Z, Lam DY, Theodoro MF, Bittel DC, Lushington GH, Butler MG. Novel splice isoforms for NLGN3 and NLGN4 with possible implications in autism. J Med Genet 2006;43(5):e21.
-Chubykin AA, Liu X, Comoletti D, Tsigelny I, Taylos P, Sudhof TC. Dissection of synapse induction by neuroligins: effect of a neuroligin mutation associated with autism. J Biol Chem 2005; 280(23):22365-74.
-Jamain S, Quach H, Betancur C, Rastam M, Colineaux C, Gillberg IC, et al. Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism. Nat Genet 2003;34(1):27-9.
-McKenzie O, Ponte I, Mangelsdorf M, Finnis M, Colasante G, Shoubridge C, et al. Aristaless-related homeobox gene, the gene responsible for West syndrome and related disorders, is a Groucho/transducin-like enhancer of split dependent transcriptional repressor. Neuroscience 2007; 146(1):236-47.
-Turner G, Partington M, Kerr B, Mangelsdorf M, Gecz J. Variable expression of mental retardation, autism, seizures, and dystonic hand movements in two families with an identical ARX gene mutation. Am J Med Genet 2002; 112(4):405-11.
-Stromme P, Mangelsdorf ME, Scheffer IE, Gecz J. Infantile spasms, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless related homeobox gene, ARX. Brain Dev 2002; 24 (5):266-8.
-Chaste P, Nygren G, Anckarsater H, Rastam M, Coleman M, Leboyer M, Gillberg C, Betancur C. Mutation screening of the ARX gene in patients with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144(2):228-30.
-Weiss LA, Escayg A, Kearney JA, Trudeau M, MacDonald BT, Mori M, et al. Sodium channels SCN1A, SCN2A and SCN3A in familial autism. Mol Psychiatry 2003;8:186-94.
-Kamiya K, Kaneda M, Sugawara T, Mazaki E, Okamura N, Montal M, et al. A nonsense mutation of the sodium channel gene SCN2A in a patient with intractable epilepsy and mental decline. J Neurosci 2004; 24(11):2690-8.
-Tejada MI. Síndrome de Rett: actualización diagnóstica, clínica y molecular. Rev Neurol 2006; 42(Supl1):S55-S59.
-Horike S, Cai S, Miyano M, Cheng JF, Kohwi-Shigematsu T. Loss of silent-chromatin looping and impaired imprinting of DLX5 in Rett syndrome. Nat Genet 2005;37(1):31-40
-Evans JC, Archer HL, Colley JP, Ravn K, Nielsen JB, Kerr A, Williams E et al. Early onset seizures and Rett-like features associated with mutations in CDKL5.Eur J Hum Genet 2005;13(10):1113-20.

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