Resumen Conferencia

Julio Sanjuan1, Amparo Tolosa2, Julia Colomer3  Jose Luis Ivorra2, Blanca LLacer4, Manuel Jover5

1. Unidad de Psiquiatría. CIBERSAM, Facultad de Medicina. Universidad de Valencia

2. Departamento de Genética. CIBERSAM. Facultad de Biología Universidad de Valencia
3. Unidad de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia.
4. Enfermera , CIBERSAM. Universidad de Valencia
5. Psicólogo Clínico Unidad de Psiquiatría. Hospital Clínico. CIBERSAM. Valencia

Correspondencia: Julio Sanjuan. Unidad de Psiquiatría. CIBERSAM, Facultad de of Medicina. Universidad de Valencia. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.


           

El problema de la definición del fenotipo.

El primer problema con el que nos encontramos siempre que intentamos estudiar las bases genéticas de un carácter complejo es la definición del fenotipo. En el caso del lenguaje este problema supone una cuestión prioritaria para poder avanzar en la investigación. ¿Cómo definimos el lenguaje?. La forma en que decidamos lo que vamos a medir como “lenguaje” determinará nuestros hallazgos. Por ejemplo si nos centramos en las alteraciones del lenguaje hay que recordar que no existe un acuerdo en la clasificación de estos trastornos. Los dos grandes sistemas internacionales de clasificación, la CIE-10 de la OMS y el DSM-IV-TR de la Asociación Americana de Psiquiatría, clasifican estos trastornos de forma diferente, atendiendo a criterios diversos. En relación concreta con el Trastorno Específico del Lenguaje (TEL) la definición más aceptada es la propuesta por Bishop y Leonard. “Todo inicio retrasado del lenguaje que no pueda ponerse en relación con un déficit sensorial, ni con retraso mental, ni con trastorno grave del desarrollo, ni con privaciones afectivas, o lesiones cerebrales objetivables. Como puede verse esta definición permite que el TEL sea el cajón de sastre final de un retraso en el lenguaje al que se llega por exclusión de otras patologías. Por otro lado, parece claro que en la mayoría de los casos en la capacidad del desarrollo del lenguaje se puede considerar diversas facultades (perceptivas, expresivas, sintácticas, etc.) que tienen un carácter más dimensional que  categorial. Queda por tanto siempre pendiente la dificultad de establecer un punto de corte a partir del cual un determinado retraso lo vamos a considerar patológico. Por otro lado,  dichas capacidades muy probablemente están basadas en mecanismos genéticos y en bases neurológicas diferentes, lo que aumenta la posible heterogeneidad del cuadro clínico.

 

 

El problema de la definición del fenotipo.

El primer problema con el que nos encontramos siempre que intentamos estudiar las bases genéticas de un carácter complejo es la definición del fenotipo. En el caso del lenguaje este problema supone una cuestión prioritaria para poder avanzar en la investigación. ¿Cómo definimos el lenguaje?. La forma en que decidamos lo que vamos a medir como “lenguaje” determinará nuestros hallazgos. Por ejemplo si nos centramos en las alteraciones del lenguaje hay que recordar que no existe un acuerdo en la clasificación de estos trastornos. Los dos grandes sistemas internacionales de clasificación, la CIE-10 de la OMS y el DSM-IV-TR de la Asociación Americana de Psiquiatría, clasifican estos trastornos de forma diferente, atendiendo a criterios diversos. En relación concreta con el Trastorno Específico del Lenguaje (TEL) la definición más aceptada es la propuesta por Bishop y Leonard. “Todo inicio retrasado del lenguaje que no pueda ponerse en relación con un déficit sensorial, ni con retraso mental, ni con trastorno grave del desarrollo, ni con privaciones afectivas, o lesiones cerebrales objetivables. Como puede verse esta definición permite que el TEL sea el cajón de sastre final de un retraso en el lenguaje al que se llega por exclusión de otras patologías. Por otro lado, parece claro que en la mayoría de los casos en la capacidad del desarrollo del lenguaje se puede considerar diversas facultades (perceptivas, expresivas, sintácticas, etc.) que tienen un carácter más dimensional que  categorial. Queda por tanto siempre pendiente la dificultad de establecer un punto de corte a partir del cual un determinado retraso lo vamos a considerar patológico. Por otro lado,  dichas capacidades muy probablemente están basadas en mecanismos genéticos y en bases neurológicas diferentes, lo que aumenta la posible heterogeneidad del cuadro clínico.

Estudios Moleculares: el caso del gen FOXP2.

Las investigaciones genéticas del lenguaje dieron un giro sorprendente a raíz de la investigación de una familia inglesa (KE) en la que se daban alteraciones en la expresión del lenguaje (alteraciones oro-faciales y en la capacidad para repetir palabras sin sentido) en tres generaciones sucesivas. Aunque había otros casos de agregación familiar en trastornos del lenguaje, lo que era destacable de la familia KE era su patrón de herencia autosómico dominante. Once años después se identificó el gen causante,  localizado en el cromosoma 7. Todos los miembros afectados de la familia KE llevaban un cambio G/A en el exón 14 del gen FOXP2 (forkhead P2). Desde entonces este gen ha despertado un enorme interés por ser la primera evidencia de asociación de una mutación con un  trastorno del lenguaje. Hay que dejar claro que el gen FOXP2 no es “el gen del lenguaje”. Es un gen que regula la expresión de otros muchos genes durante el periodo de desarrollo embrionario . En estos 10 últimos años hemos aprendido mucho sobre la funcionalidad de este gen. Sabemos que dicho gen se expresa en áreas cerebrales relacionadas con el lenguaje. Sabemos que ha sido sometido a selección positiva en el linaje humano. Sabemos que los genes que regula la proteína FOXP2 se expresan de forma diferente en el ser humano y en el chimpancé. Sabemos que los miembros afectados de la familia KE sufren alteraciones morfométricas y funcionales en las áreas relacionadas con el lenguaje. Corballis ha especulado que el papel esencial del FOXP2 sería la regulación de la coordinación motora para la correcta emisión de sonidos, imprescindible para el aprendizaje del habla, posiblemente a través de las neuronas en espejo.
Se presnta una revisión de los principales estudios de asociación del gen FOXP2 .La mayoría de los estudios se ha realizado en muestras de niños con autismo o trastornos del lenguaje . En términos generales se puede decir que la búsqueda de mutaciones anómalas del gen FOXP2 en estas poblaciones ha resultado controvertida. Algunos estudios no han encontrado asociación  mientras que en otros si ha habido hallazgos significativos en el autismo,  y los desordenes del movimiento. La inconsistencia de los resultados puede explicarse   por diferencias en la definición del fenotipo. De hecho en el trabajo de Mc Dermont y colaboradores en niños con dispraxia verbal, (el fenotipo más parecido a la familia KE) si encuentran hallazgos significativos.
Hasta el momento sólo se han descrito 3 mutaciones relacionadas con trastornos del lenguaje. La primera, la ya mencionada de la familia KE, posteriormente se ha encontrado un cambio no sinónimo en el exón 2 y un codón de parada en el exón 7.
Pero, como se comentó al principio, lo más probable es que la relación del gen FOXP2 con el lenguaje no sea directamente a través de variaciones en la secuencia del ADN  sino a través de variaciones en la expresión en tejidos y también del control y regulación de otros genes que si pueden tener un efecto más directo. Este es el caso del gen CNTNAP2.

Interacciones genético-ambientales: nuestra línea de investigación

Contamos con una gran cantidad de literatura que ha investigado la importancia de los factores perinatales y  el desarrollo del lenguaje. El daño perinatal al nacimiento, bajo peso, complicaciones amnióticas, infecciones intrauterinas, etc. se han relacionado con un retraso en el neurodesarrollo incluyendo el del lenguaje. Diversos estudios han demostrado también que el vocabulario del niño depende en una parte del nivel de riqueza lingüística de su entorno cercano .
En nuestra opinión una cuestión clave en este campo, es investigar como los factores genéticos modulan las influencias ambientales, o cómo los factores ambientales regulan la expresión diferencial de la vulnerabilidad genética. Nuestro grupo inició la coordinación hace 6 años de un estudio multicéntrico para investigar la interacción genético ambiental en la depresión postparto en una muestra de 1800 mujeres. En el grupo de Valencia decidimos además recoger la información genética y de neurodesarrollo de los 300 niños que correspondían a nuestro centro. Hemos realizado un seguimiento de dichos niños en los últimos 5 años. A partir de los 18 meses hemos incluido datos sobre el desarrollo del lenguaje de estos niños. En los análisis de los resultados preliminares (no publicados) no hemos encontrado relación entre varios polimorfismos del gen FOXP2 y la capacidad productiva (nº de palabras que dicen a los 18 meses). Nuestra intención es ver la interrelación de dichos factores genéticos con factores culturales y psico-sociales del ambiente, para la predicción de trastornos específicos del desarrollo y más concretamente de los desordenes del lenguaje.


REFERENCIAS
De Frutos R, Sanjuan J, Tolosa A. origen y genética del lenguaje. En La profecía de Darwin. Sanjuan J. y Clea Conde C. editores.  p 83-103. Ars Medica. 2005. Barcelona.
Fisher SE, Scharff C. FOXP2 as a molecular window into speech and language.Trends Genet. 2009 ; 25:166-77.

Sanjuán J, Tolosa A, González JC, Aguilar EJ, Pérez-Tur J, Nájera C, Moltó MD,de Frutos R. Association between FOXP2 polymorphisms and schizophrenia with auditory hallucinations. Psychiatr Genet. 2006; 16: 67-72.