Resumen Conferencia

Título:
“Alteraciones de la sinaptogénesis en el autismo. Implicaciones etiopatogénicas y terapéuticas”

Title:
“Abnormalities of Synaptogenesis in Autism. Pathogenic and therapeutic implications”

Autores:
Juan José García-Peñas.
Jana Domínguez-Carral.
Elena Pereira-Bezanilla.

Institución / Centro de Trabajo:
Sección de Neuropediatría.
Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Residencia Cantabria.
Avenida Cardenal Herrera s/n.
39011-Santander (Cantabria).
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INTRODUCCIÓN
Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD), también denominados trastornos del espectro autista (TEA), incluyen un grupo heterogéneo de procesos que comparten una alteración de la interacción social recíproca, anomalías en los patrones de lenguaje verbal y no verbal, así como la existencia de un repertorio restringido de actividades e intereses.
Bajo este concepto aparentemente unitario se incluye una amalgama variada de defectos del neurodesarrollo que constituyen un espectro de manifestaciones clínicas y evolutivas diversas que oscilan desde formas de autismo grave a trastornos inespecíficos de la interacción social recíproca.
Existen datos clínicos, neuroanatómicos, bioquímicos, neurofisiológicos, genéticos e inmunológicos que sugieren que el autismo es un trastorno del neurodesarrollo con una clara base neurobiológica. La conjunción de todos estos aspectos neurobiológicos indica que el autismo es la expresión última de una alteración de los circuitos neuronales implicados en el desarrollo y mantenimiento del denominado “cerebro social” que resulta básico en el neurodesarrollo normal del niño durante los primeros 3 años de vida. Por otra parte, los hallazgos más recientes de biología neuronal y glial implican una doble regulación de este “circuito social” bajo la influencia de factores genéticos y medioambientales.
En los últimos 10 años, hemos asistido a un aumento progresivo en el conocimiento sobre las bases genéticas del autismo, implicándose un número crecientes de genes que codifican muy diversas funciones neurobiológicas. Así, se han descrito genes de supresión tumoral, genes homeobox y genes reguladores de la segmentación cerebral, genes que modulan la proliferación y la migración neuronales, genes que codifican para canales iónicos neuronales dependientes de voltaje, genes reguladores de neurotransmisores y neuromoduladores neuronales y gliales, genes que codifican la sinaptogénesis en sus distintas fases estructurales y funcionales, genes de apoptosis celular, genes reguladores de degradación proteica, genes modificadores de la función mitocondrial y del metabolismo oxidativo neuronal,  genes reguladores de factores neurotróficos y genes codificantes de factores de transcripción celular.
Entre todas estas funciones neurobiológicas diversas, se consideran especialmente importantes para la génesis del “cerebro autista” la presencia de anomalías en la sinaptogénesis y la existencia de un desequilibrio entre los circuitos excitadores e inhibidores en el cerebro en crecimiento.
El objetivo de esta revisión es analizar cuál es la sinaptogénesis normal del cerebro en crecimiento, las alteraciones en el desarrollo estructural y funcional de las sinapsis en el “cerebro autista”, los mecanismos de regulación genética de la sinaptogénesis y la existencia de potenciales dianas terapéuticas en estos casos.

BASES ANATÓMICAS Y MOLECULARES DE LA SINAPTOGÉNESIS
Las hipótesis iniciales que consideraban a la sinaptogénesis como un proceso meramente mecánico y pasivo han sido reemplazadas por una interesante teoría de maduración activa, en paralelo con la diferenciación celular neuronal y glial y con el establecimiento de circuitos neuronales.
Conceptos básicos
La sinaptogénesis es un proceso madurativo activo que comprende la formación de un locus liberador de neurotransmisores en la neurona presináptica y un campo receptor postsináptico asociado, así como la alineación precisa de las especializaciones presinápticas y postsinápticas.
La formación de las sinapsis en el sistema nervioso central (SNC) humano tiene lugar durante la vida embrionaria y fetal, los comienzos de la vida postnatal y también durante la vida adulta. Las sinapsis, una vez que alcanzan la maduración anatómica estructural, van a desarrollar un importante proceso de maduración funcional y además se van a ver expuestas a muy diversos mecanismos de plasticidad sináptica.
Formación de las sinapsis: cómo se construye una sinapsis “normal”
Las conexiones sinápticas en el cerebro en desarrollo se establecen en varias etapas consecutivas implicando a una compleja cascada de señales y moléculas.
En una primera etapa (fase de reconocimiento), los axones crecen hacia unas regiones destinatarias específicas, dirigidos por sus conos de crecimiento, y establecen un sitio de contacto inicial en el cual axón y dendrita se reconocen como potenciales objetivos estructurales y funcionales. Así pues, en esta fase inicial se prepara a las neuronas para hacerlas competentes en la formación de sinapsis. En esta etapa, son básicas las moléculas de guía axonal como son las semaforinas.
En una segunda etapa (fase inductiva), se estabiliza la incipiente unión sináptica mediante las señales inductoras bidireccionales procedentes de las moléculas de adhesividad celular (CAM)
En una tercera etapa (fase de diferenciación), comienzan a diferenciarse los contactos de axones y dendritas en botones presinápticos y especializaciones postsinápticas y se acumulan en las terminales sinápticas las denominadas vesículas sinápticas cargadas de neurotransmisores. En esta fase, son básicas las neurexinas, neuroliguinas y las proteínas de andamiaje sináptico.
En una cuarta etapa (fase madurativa), se completa la maduración estructural y funcional de las sinapsis con el desarrollo de proteínas funcionales y espinas dendríticas. En esta etapa, la diferenciación presináptica precede inicialmente al desarrollo postsináptico.
En una quinta etapa (fase de mantenimiento), la unión sináptica se estabiliza y es plenamente funcional. Para llegar a esta fase es fundamental poner en marcha los denominados mecanismos reguladores de la sinaptogénesis como son la eliminación de sinapsis y la estabilidad sináptica.
Algunos autores consideran una sexta etapa (fase de plasticidad sináptica). La plasticidad sináptica es un proceso activo durante toda la vida del ser humano que consiste en diversas modificaciones estructurales y funcionales de las sinapsis en respuesta a distintos estímulos o señales medioambientales. Estos cambios regulan la potencia o eficacia de la transmisión sináptica y se relacionan con el procesado de información en circuitos neuronales básicos para el aprendizaje, la memoria y el desarrollo del “cerebro social”.

ALTERACIONES DE LA SINAPTOGÉNESIS EN EL AUTISMO
El conocimiento acumulado mediante el estudio in vitro de la función de las CAM y las proteínas de andamiaje neuronal en las sinapsis, el desarrollo de modelos de ratones knock out para genes de sinaptogénesis que exhiben rasgos autistas, la presencia de mutaciones en genes reguladores de diversas proteínas de sinaptogénesis en niños autistas con o sin retraso mental y/o epilepsia, la modulación sobre proteínas sinápticas que ejerce la vía mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) reguladora del crecimiento celular, la evidencia de un desequilibrio entre redes excitatorias e inhibidoras en otros trastornos del neurodesarrollo como el síndrome de Rett y el síndrome del cromosoma X frágil, y la constatación de una alteración en los neurotransmisores glutamatérgicos y gabaérgicos codificado por moléculas diversas como neuroliguinas y SHANK3 apoyan fuertemente la hipótesis de que una alteración en los mecanismos de homeostasis de las sinapsis del SNC juegan un papel primordial en la génesis del autismo.
En el autismo, se han descrito anomalías en muy diversas proteínas de la sinaptogénesis, incluyendo: semaforinas y otras guías del desarrollo axonal (efrinas y plexina); SynCAM1 (Synaptic Cell Adhesion Molecule 1); sistema cadherinas-protocadherinas; complejo neurexina-neuroliguinas; proteínas LRRTM (Leucine-Rich Repeat Transmembrane Proteins) y otras proteínas de adhesividad sináptica como contactinas, CNTNAP2 (Contactin Associated Protein-like 2), L1CAM (L1 Cell Adhesion Molecule), APP (Amyloid Precursor Protein) y pentraxina neuronal tipo 2; sistema SHANK (SH3 and multiple ankyrin repeat domains) y otras proteínas de andamiaje sináptico como MAGUK (Membrane-Associated Guanylate Kinase) y  CASK (peripheral plasma membrane protein CASK); sistema de codificación de señal Wnt (Wingless integration); sistema BMP (Bone Morphogenetic Protein) y otros sistemas involucrados en plasticidad sináptica como el sistema de proteínas Ras GTP-asas (Ras, Rap1 y Rap2) y la vía de transcripción de señal relacionada con ellas, incluyendo ERK (extracellular-signal-regulated kinases), JNK (c-Jun N-terminal kinases), p38MAPK (P38 Mitogen-Activated Protein Kinases) y PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinases).

IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
Uno de los mayores retos a los que se enfrenta el neuropediatra clínico y el investigador en Neurociencias es conocer si estas anomalías estructurales y funcionales de la sinaptogénesis pueden ser o no reversibles. La investigación preliminar en animales de experimentación con rasgos autistas (modelos knock out) y la investigación inicial en el tratamiento farmacológico precoz del síndrome fragilidad del cromosoma X (FXS) pueden ser las claves para realizar un tratamiento dirigido de las alteraciones de la sinaptogénesis en el autismo. Las vías de actuación farmacológica actual incluyen: moduladores de receptores del glutamato mGLUR1, mGLUR5, receptores GABAA, receptores AMPA del glutamato, y antiinflamatorios como minociclina y D-cicloserina.

CONCLUSIONES
Los hallazgos experimentales, el estudio de modelos animales knock out, la evidencia de anomalías en regiones cromosómicas que codifican para proteínas de sinaptogénesis, y el hallazgo de diversas mutaciones en genes que regulan el desarrollo de las sinapsis, sugieren que las alteraciones estructurales y/o funcionales de la  sinaptogénesis son un mecanismo etiopatogénico básico en el desarrollo autista. Estas anomalías en las primeras fases del neurodesarrollo van a condicionar una anormal organización de circuitos neuronales, principalmente a nivel del denominado ”cerebro social”, como expresión final de un desequilibrio entre excitación e inhibición sináptica.
El mejor conocimiento de estos mecanismos moleculares nos permitirá definir distintos subtipos de autismo y descubrir nuevas dianas de actuación terapéutica que podrían modificar el desarrollo autista siempre que pudieramos actuar durante la ”ventana de plasticidad sináptica” de los 3 primeros años de vida.

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Interacciones estructurales y funcionales del sistema de proteínas de andamiaje tipo SHANK.


AKT: protein-quinasa tipo B.
AMPA: receptor glutamatérgico tipo AMPA.
BDNF: factor neurotrófico de origen cerebral.
CAMKII: protein-quinasa II calcio-dependiente.
E3A: ubiquitin-protein-ligasa E3A (UBE3A).
ERK: protein-quinasas reguladas por sistemas extracelulares de transcripción de señal.
FMRP: proteína del retraso mental asociado a cromosoma X frágil.
GKAP: proteína asociada a la guanilato-quinasa.
HOMER: proteína homóloga moduladora del receptor metabotrópico del glutamato.
mGLUR: receptor metabotrópico del glutamato.
m-TOR: diana de la rapamicina en mamíferos.
MeCP2: proteína fijadora de metil- dinucleótidos guanina-citosina tipo 2.
MEK: protein-quinasa activada por mitógenos.
Neurexin: neurexina.
Neuroligin: neuroliguina.
NMDA: receptor glutamatérgico tipo NMDA.
PDK 1 y 2: protein-quinasa dependiente de fosfatidil-inositol.
PI3K: fosfatidil-inositol-quinasa tipo 3.
PIP2 y PIP3: fosfaditil-inositol-4,5-bifosfato tipos 2 y 3.
PSD: proteína de densidad postsináptica tipo PSD95.
Rheb: homólogo de la proteína Ras enriquecido a nivel cerebral.
SHANK: proteína con un dominio SH3 y múltiples dominios de anquirina.
S6K1: S6 protein-kinasa tipo beta-1 de origen ribosomal.
TSC: complejo esclerosis tuberosa.