Salvador Martínez
Catedrático
de Histología y Anatomía Humana
Facultad de
Medicina Universidad Miguel Hernández
Director.
Laboratorio de Embriología Experimental del Instituto de Neurociencias.
UMH-CSIC
Alicante
RESUMEN
La plasticidad neuronal se puede definir como la capacidad
de una neurona o red neuronal para modificarse funcionalmente o
estructuralmente en respuesta a los cambios de su actividad. Durante el
período postnatal, en la infancia y la adolescencia, la plasticidad
neural es un mecanismo importante en el desarrollo y el refinamiento de
circuitos. El número y el patrón de ramificación de las
dendritas están estrictamente correlacionadas
con la función de la neurona y de la geometría de las conexiones
que recibe. El desarrollo de la morfología del árbol
dendrítico adecuado depende de la interacción entre la
programación genética y señales extracelulares, es decir
de su entorno y de las conexiones que recibe. La formación de espinas
sinápticas es también un proceso importante para la plasticidad
estructural de las neuronas. Las espinas son diminutas protuberancias
dendríticas donde se producen las sinapsis excitadoras (Figura 1). En
trastornos del sistema nervioso, el mal funcionamiento de la plasticidad
conduce a la morfología aberrante y/o a la alteración en el
número de espinas dendríticas. Un signo característico de los
procesos que cursan con discapacidad intelectual es la disminución en
número y complejidad de las espinas dendríticas. Las alteraciones
importantes en el numero de neuronas, así como
la formación y distribución de sus axones en los circuitos, son
también posibles factores contribuyentes a problemas de función
mental. Pero la mayoría de los trastornos del desarrollo
neurológico producen trastornos de la plasticidad sináptica, en
el que la alteración genómica provoca como resultado el
desarrollo sináptico anormal (revisado
en Dierssen
y Martinez, 2013). La acumulación de este
desarrollo sináptico anormal por falta de mecanismos compensadores, con
el tiempo conduce a una anomalía característica y consistente del
comportamiento cognitivo (Zoghbi, 2003).
SINAPSIS Y
DISCAPACIDAD INTELECTUAL
Como se ha descrito, las neuronas están conectadas
por sinapsis en redes complejas que regulan la actividad cerebral y el
comportamiento de cada individuo a lo largo de su vida. Por esta razón,
el desarrollo de circuitos se considera fundamental para la modulación
de los procesos mentales. Las sinapsis sonlas
unidades básicas de la conectividad neuronal y el intercambio de
información en el cerebro. La transmisión sináptica
requiere la función coordinada de estructuras altamente especializadas a
ambos lados de la hendidura sináptica, en la que se implican
orgánulos membranosos, el citoesqueleto
celular y complejas redes de proteínas (Figura 1). Los receptores de
neurotransmisores se localizan en la membrana postsinática,
asociados a través de estructuras proteicas a moléculas de
señalización, y se deben alinear con precisión en la
dendrita que los inerva, donde las vesículas presinápticas
van a permitir la liberación regulada de los neurotransmisores. Si
tenemos en cuenta que una neurona típica puede contener de 1.000 a
10.000 sinapsis, que cada sinapsis contiene más de 1.000 componentes de
las proteínas (Bayes et al., 2011), y que las
redes neuronales regularán los resultados del comportamiento de una
manera dinámica, se hace evidente que la sinaptogénesis
es un proceso altamente sensible a efectos positivos (plasticidad adaptativa) y
negativos (toxicidad y deterioro en las conexiones).
Los complejos de multiproteinas en
las sinapsis se organizan en redes moleculares que detectan y responden a
patrones de actividad neural. Esta organización de proteínas
sinápticas media la plasticidad sináptica y los cambios
dinámicos que ocurren durante la maduración del cerebro
postnatal, contribuyendo a la especificidad sináptica, al establecimiento
de vínculos específicos entre las células presinápticas y postsinápticas
y el control de dónde y cuándo se forman o se destruyen las
sinapsis (Siddiqui y Craig, 2011). Este proceso de sinaptogénesis esta
regulado por múltiples factores genéticos y epigenéticos,
por lo que corre un alto riesgo de ser alterado, dando como consecuencia
trastornos del neurodesarrollo.
Aunque en las dos últimas décadas se han
descubierto varios genes cuyas mutaciones producen alteraciones
sinápticas que cursan con discapacidad intelectual y trastornos neuropsiquiátricos, todavía estamos lejos de
identificar el impacto de estas mutaciones en el desarrollo estructural del
cerebro y la función neuronal. Un ejemplo destacado son las llamadas
proteínas de organización sináptica, que incluyen
complejos de adherencia celular y factores secretados (Betancur et al., 2009).
Los complejos de adhesión synaptogenética
se componen de elementos presinápticos y postsinápticos que se unen a través de la
hendidura, como es el caso de la neurexinapresináptica
(NRXN) con la neuroliginapostsináptica(Figura 1). Tales complejos de la organización de
hendidura sinápticas a menudo tienen una actividad bidireccional,
produciendo un efecto inductivo de la diferenciación presináptica
y postsináptica. Se estan
acumulado pruebas experimentales que muestran la contribución de neuroligina y variantes génicas de NRXN1 con
trastornos mentales tales como autismo, esquizofrenia y la discapacidad
intelectual. De particular interés son los déficits de
expresión del gen SHANKS, que implica directamente a la
disfunción sináptica glutamatérgica
tanto en el autismo y el síndrome de Asperger (Buxbaum,
2009). Otras proteínas también han sido bien documentadas por su
papel en la plasticidad dependiente de experiencia, como las efrinas y sus receptores, o la familia de moléculas Wnt (Figura 1); por lo tanto también estas
moléculas podrían ser buenos candidatos para los trastornos del neurodesarrollo (Attwood et al.,
2012).
Patología de
las espinas dendríticas
La función primaria de las espinas dendríticas
es compartimentar las vías de señalización
sinápticas y restringir la difusión de las moléculas en la
región postsináptica. Las espinas
dendríticas están formados por filamentos de actina,
lo que las hacen altamente dinámicos, cuya morfología puede
cambiar muy rápidamente ante cambios en la estimulación de la
neurona, que induce la remodelación de su arquitectura (Figura 1).
Durante el desarrollo del cerebro, la arborización y el crecimiento de
las espinas dendríticas preceden a la formación de las sinapsis.
El número y la morfología de las espinas puede
cambiar drásticamente a medida que los contactos sinápticos
maduran. Esto ocurre como una respuesta a los impulsos nerviosos que llegan
desde la neurona presináptica, que vehicula la
actividad generada por la experiencia, y que fortalece las conexiones
sinápticas inmaduras. Por el contrario, las sinapsis inactivas se
debilitan y son finalmente eliminados. La eliminación de espinas y el
cambio de su morfología parece ser fundamental para establecer en la
vida temprana los circuitos neuronales en función de la experiencia.
Ya hemos planteado que característica de muchos
trastornos mentaleses que presentan una
morfología anormal de las espinas dendríticas en diferentes
áreas del cerebro. La primera relación entre los trastornos del neurodesarrollo (por ejemplo, la discapacidad intelectual)
y las espinas aberrantes fue establecida por Purpura (1974) y mostró un
aumento significativo de espinas delgadas y anormalmente largas sobre las
dendritas de las neuronas corticales en niños con discapacidad
intelectual. Más tarde, se ha demostrado que muchos procesos que cursan
con discapacidad intelectual presentan alteraciones en la morfología y
el número de sinapsis, y se han relacionado con mutaciones en las
proteínas sinápticas implicadas directa o indirectamente en la
estabilización de la estructura de las espinas, incluyendo: vías
de señalización, reguladores epigenéticos,
y la maquinaria de traducción del ARNm local
en la sinapsis (Dierssen y Ramakers,
2006; Goellner y Aberle,
2012). La incapacidad para preservar la estructura de las espinas
sinápticas (como ocurre en el Síndrome de X frágil)
provoca profundas alteraciones en la formación de circuitos neuronales y
puede alterar tanto el procesamiento de información, el aprendizaje y la
memoria (Lott y Dierssen,
2010). Sin embargo, sigue estando abierta la cuestión de saber si este
fenotipo en la espinas (por su carácter dinámico) es una causa o
una consecuencia de la perturbación mental y si podemos usar esta
función como un punto de referencia para investigar los efectos
terapéuticos de las intervenciones farmacológicas.
Estudios de autopsia muestran que los pacientes con
síndrome de Down empiezan su vida con una arquitectura neuronal
aparentemente normal que progresivamente va sufriendo un proceso de
degeneración, mostrando dendritas reducidas y cambios degenerativos con
la edad(Dierssen y Mertinez 2013). Las anormalidades de la densidad
sináptica y la longitud de las espinas esta
relacionado con el número de zonas de contacto sinàptico.
Varios genes candidatos en la región crítica del síndrome
de Down están implicados en la plasticidad sináptica, con
especial impacto en la función dendrítica y la plasticidad de as
espinas dendríticas (Martinez, 2011). Entre
ellos, DSCR1, DYRK1A o intersectin (ITSN1) pueden ser
candidatos para explicar las alteraciones funcionales y estructurales de las
espinas (Dierssen et al., 2012).
CONCLUSIONES
El desarrollo del cerebro es un proceso dinámico no
lineal en el que las pequeñas diferencias iniciales
pueden producir grandes efectos posteriores. El diseño básico del
cerebro esta regulado por los programas codificados
en la información genética, así como por la actividad
intrínseca de los circuitos neuronales. Los circuitos de conexión
neuronal se refinan activamente por el medio ambiente, así como la
interacción gen-ambiente. Esto se lleva a cabo de una manera sensible a
patrones de tiempo, incluyendo cambios en el patrón temporo-espacial
de la expresión génica y modificaciones epigenéticas
que regulan la arborización y poda sináptica; así como la
maduración funcional de los circuitos de neuronas. Esta es la base
biológica de la capacidad de modificar el funcionamiento del cerebro
mediante la aplicación de estímulos adecuados. El conocimiento de
que ha sido la selección natural en proceso que ha permitido un
desarrollo cerebral, en concordancia con el mundo exterior del que provienen
los estímulos relevantes para la supervivencia, nos sugiere fuertemente
que los estímulos ideales para nuestro cerebro son aquellos que reflejan
de forma mas precisa el ambiente normal (emocional,
social y de actividad) que corresponde a cada época de nuestra vida (Martinez 2011).
La alteración en el desarrollo y la maduración
de las conexiones neuronales es la hipótesis explicativa que está
predominando en la patogénesis de las alteraciones en el neurodesarrollo, puesto que propone un nexo causal a un
espectro de enfermedades como la esquizofrenia, el autismo y discapacidad
intelectual. De forma paralela, desequilibrios de la excitación y la
inhibición neuronal en los circuitos neuronales de determinadas regiones
especificas podría ser responsable para algunas
de las características clínicas propias de estos trastornos.
Bibliografia
Attwood,
B.K., Patel, S., et al. (2012). Ephs and ephrins: emerging therapeutic targets in neuropathology.
Int. J. Biochem. Cell. Biol.
44 : 578–581 .
Bayes, A., van de Lagemaat, L.N., et al. (2011). Characterization of the proteome, diseases and
evolution of the human postsynaptic density. Nat. Neurosci.
14 : 19–21 .
Betancur, C., Sakurai, T., et al. (2009). ! e
emerging role of synaptic cell-adhesion pathways in the pathogenesis of autism
spectrum disorders. Trends Neurosci.
32 : 402–412 .
Buxbaum,
J.D. (2009). Multiple rare variants in the etiology of autism
spectrum disorders. Dia. Clin. Neurosci.
11 : 35–43 .
Dierssen
M. (2012) Down syndrome: thebrain
in trisomicmode.NatRevNeurosci. 2012 Dec;13(12):844-58. doi:
10.1038/nrn3314
Dierssen M. and Martinez S. Neuropathology
and synapticalterations in neurodevelopmentaldisorders. In Caheney
DS, Sklar P, Buxbaum JD, Nestler EJ, eds. Neurobiology of mental illness. 4 ed.
Oxford: Oxford UniversityPress; 2013. p. 980.
Dierssen, M., and Ramakers,
G.J. (2006). Dendritic pathology in mental retardation: from molecular
genetics to neurobiology. Genes Brain Behav. 5 (Suppl 2): 48–60 .
Goellner, B., and Aberle,
H. (2012). ! e synaptic cytoskeleton in development and disease. Dev. Neurobiol. 72 : 111–125
Lott, I.T., and Dierssen, M. (2010). Cognitive de# cits and associated neurological complications in
individuals with Down’s syndrome. Lancet
Neurol. 9 : 623–633 .
Martinez, S (2011) ¿Quésabemos de? El Sindrome
de Down. Madrid. Catarata.
Purpura, D.P. (1974). Dendritic spine “dysgenesis” and mental retardation. Science 186 :
1126–1128 .
Siddiqui, T.J., and Craig, A.M. (2011). Synaptic organizing
complexes. Curr. Opin. Neurobiol. 21 : 132–143.
Zoghbi,
H.Y. (2003). Postnatal neurodevelopmental disorders:
meeting at the synapse? Science 302 : 826–830 .