Resumen Conferencia

FACTORES NEUROTRÓFICOS Y SU TRANSCENDENCIA EN EL TDAH

J. Antoni Ramos-Quiroga1,2,3, C. Sánchez-Mora  2,4 , M. Corominas1,2 , Iris Martínez 4,
V. Barrau1, L. Prats1, Miguel Casas1,2,3, M. Ribasés 2,4

1 Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.
2.Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM.
3. Departament de Psiquiatria i Medicina Legal. Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona.
4. Laboratorio de Psiquiatría Genética. Institut de Recerca Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona.



Factores neurotróficos 

Las neurotrofinas son una familia de factores neurotróficos específica del sistema nervioso con un papel esencial en la supervivencia, diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso central y periférico. Estas moléculas estimulan el crecimiento axonal e influencian las conexiones con el tejido diana para el establecimiento de las conexiones sinápticas [1]. Además de promover la diferenciación y crecimiento de las neuronas durante el desarrollo y su supervivencia y mantenimiento en el adulto, existen evidencias que sugieren que algunas neurotrofinas juegan un papel esencial en la protección neuronal del sistema nervioso, modulando la plasticidad neuronal necesaria durante el envejecimiento o bajo condiciones traumáticas y degenerativas [2-3].

La familia de las neurotrofinas está formada por dos grupos diferentes de factores neurotróficos. El primero está formado por una serie de diferentes miembros altamente homólogos que incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF, Nerve Growth Factor) [4], el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor) [5], la neurotrofina 3 (NTF3) [6]  y la neurotrofina 4/5 (NTF4/5) [7]. La neurotrofina 6 (NTF6) y la neurotrofina 7 (NTF7) presentan una elevada homología con las anteriores, pero no se han detectado en humanos. El segundo grupo de factores neurotróficos es mucho más heterogéneo y está formado por moléculas que pertenecen a la familia de las citoquinas. Se encuentran entre ellas el factor neurotrófico ciliar o (CNTF, Cilliary Neurotrophic Factor), el factor inhibidor de leucemia (LIF, Leukemia Inhibitory Factor), la oncostatina M (OSM) o la interleucina 6 (IL6) [8].

Las neurotrofinas actúan mediante su unión a receptores específicos de alta afinidad de la familia de las tirosinas quinasas (NTRKs o TRKs).  Así, NTRK1 (o TRKA) es el receptor de alta afinidad de NGF, mientras que NTRK2 (o TRKB) se une a BDNF y NTF4/5 [9]. A su vez, estos dos receptores reconocen NTF3 como ligando secundario. Por otra parte, NTRK3 (o TRKC) es el receptor específico de NTF3, pero también reconoce a NTF4/5 con menor afinidad  y CNTFR es el receptor de la neurotrofina CNTF [10-11]. Además, todas las neurotrofinas se unen a un receptor de baja afinidad conocido como p75 [6,10]. Una vez que los factores neurotróficos se unen a sus receptores NTRKs específicos, se inician complejas cascadas de señalización intracelular que, en último término, producen cambios transcripcionales como respuesta de la célula diana [10].

El patrón de expresión de las diferentes neurotrofinas se solapa en algunas regiones del SNC y su acción afecta mayoritariamente a diferentes subpoblaciones neuronales. Así, la expresión del NGF está restringida al hipocampo y al neocórtex y actúa sobre neuronas colinérgicas del prosencéfalo baso que proyectan al hipocampo y a la corteza [4]. BDNF se expresa de forma abundante en el hipocampo, neocórtex, amígdala, cerebelo e hipotálamo, manteniendo la supervivencia y diferenciación de las neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, serotoninérgicas, GABAérgicas y neuropeptídicas del hipotálamo [2,11-13]. NTF3 se expresa casi de forma ubicua en el SNC, mayoritariamente en la corteza, hipocampo, tálamo y cerebelo, y se encarga de la supervivencia de las neuronas noradrenérgicas [14].  Finalmente, NTF4/5 se expresa en hipotálamo, neocórtex, cerebelo y núcleos del tálamo y su función es muy similar a la de BDNF [15].


Implicación de los factores neurotróficos y sus receptores en el TDAH

El interés por el estudio de las neurotrofinas en el TDAH se deriva principalmente por las funciones que tienen estas proteínas en el SNC, ya que  el TDAH es un trastorno del neurodesarrollo. Por otra parte, existen evidencias que relacionan a las neurotrofinas con el trastorno, derivadas de estudios en modelos animales, farmacológicos y de genética molecular.

El TDAH se conceptualiza como un trastorno del neurodesarrollo y teniendo en cuenta la función de los factores neurotróficos en el cerebro, se han relacionado con la fisiopatología del trastorno, así como con el mecanismo de acción de los psicofármacos empleados en el TDAH. A pesar de que los resultados de los estudios que se han realizado no son homogéneos, parece existir una implicación de los factores neurtróficos en el TDAH. Los estudios sobre los niveles plasmáticos de BDNF en pacientes adultos con TDAH han mostrado una reducción de los mismos en comparación con sujetos sanos. Por otra parte y de forma específica, parece que el mecanismo de acción de atomoxetina no está mediado por la regulación de los niveles plasmáticos de BDNF. Se requiere realizar estudios con muestras más amplias y homogéneas para poder realizar un mejor estudio de la implicación de los factores neurotróficos en la susceptibilidad genética del TDAH, así como controlar otras variables que pueden afectar la asociación entre estas proteínas y el TDAH, como las situaciones de riesgo social, el ejercicio físico o incluso la dieta de los participantes en los estudios.